Manhunt 2 draait om een experiment in een geheim onderzoekscentrum dat rampzalig afloopt. Daniel Lamb is de proefpersoon met wie het mis gaat. Hij wordt door The Pickman Project, de organisatie die het experiment heeft uitgevoerd, weggestopt in een gesticht voor criminelen, om de waarheid achter het experiment verborgen te houden.

Zes jaar later klinkt er gestoord geschreeuw en gekrijs klinkt in het donkere gesticht. Je doet je ogen open en een lichaam in een witte doktersjas valt op de grond. De dokter is gedood door jouw handen. Een bloederige spuit glijdt van je arm. Verwarring en paranoia nemen zich van je meester. Je hebt geen idee wie je bent en hoe je hier bent gekomen. Je celdeur is open en je hebt maar één keuze: zij hebben je leven afgepakt, het is tijd om het terug te nemen.

In Manhunt 2 moet je als Daniel Lamb wraak nemen op de mensen die jou hebben opgesloten. Het spel speel je door veel te sluipen. Van schaduw naar schaduw bewegend besluip je je slachtoffers om ze vervolgens op de meest uiteenlopende manieren te doden. Hiervoor heb je allerlei wapens tot je beschikking waaronder vuurwapens, scalpels, knuppels en injectiespuiten. Ook kun je gebruik maken van de omgeving om je tegenstanders te doden.